Migrænens genetik

Endelig! Jeg har ventet på denne artikel i årevis. Nu er den her. Migræne er genetisk, og der er masser af varianter. De fleste varianter er ’det vi kender’, og så er der andre, som jeg ikke har læst om tidligere.

De fleste er også til at leve med (hvis man får tilstrækkeligt med medicin), og en enkelt kan muligvis være dødelig. Men den er uhyre sjælden.

Der er masser af gode nyheder. Ja, migræne er arvelig. Men det er ikke alle migrænikere, som får børn, som har migræne. Arveligheden anslås at være et sted omkring 42%. Data for dette er fra studier, og er gennemført inden der var opmærksomhed på, at der indgår rigtigt mange gener i risikoen for at få migræne. Så beregningerne for arveligheden med den nuværende forståelse af migrænens genetik kan være anderledes i fremtiden

De almindelige migræner skyldes en eller flere SNP’ere (dvs. det mindste stykke DNA som har en funktion). Indtil videre kender forskerne 180 forskellige SNP’er (mutationer), som enkeltvis eller sammen med andre SNP’er gør, at vi bliver migrænikere. Aura, derimod, kendetegnes ved bare 3 forskellige genetiske enheder.

Og nu til de helt store genetiske studier (GWAS)

Det var nok rimeligt let at se sammenhængen mellem aura og 3 forskellige mutationer. Men når det kommer til sammenhængen mellem migræne (som er en konsensus-diagnose, dvs. ikke noget man entydigt kan måle eller veje), og en eller flere af de ca. 180 mutationer som (måske) giver os migræne, så bliver det lidt vanskeligere. Dertil kommer, at genetikken hos europæere og befolkningerne i andre verdensdele, er forskellige – så bliver det rigtigt svært. Forskerne har derfor især fokuseret på europæere. Dem de ved mest om.

Det følgende kan se ud ,som at der er meget spekulation og ikke så meget facts. Lad os indtil videre tænke, at der nok er plads til forbedringer.

Forskerne understreger, at der er rimelig sikkerhed for, at alle vores migræne-varianter skyldes nogle fælles genetiske forhold. Samtidig er der klare forskelle på migræne med og uden aura.

Indtil videre er der vist enighed om, at migræne skyldes et ’sammenløb’ af en række forskellige gener, som hver for sig øger sandsynligheden for at vi får migræne. Det er lidt som ’mange bække små’ giver migræne. Men det er usandsynligt, at der er migrænikere (bortset fra dem med FHM – se nedenfor) som kun har en enkelt eller to mutationer, som udløser migrænen. Men, siger den opmærksomme læser, hvorfor er det så, at migræne er klart arvelig? Måske er der mange flere mutationer, som fremkalder migræne – forskerne har bare ikke fundet dem endnu. Eller nogle af disse giver en større tendens til migræne… eller måske er der tekniske problemer i undersøgelserne… skriver forskerne.

Så lad det nu ligge. Vi holder indtil videre fast i, at der er mange forskellige små mutationer, som alene eller sammen kan give migræne.

Familiær Hemiplegisk Migræne (FHM) er speciel

Der er en lille gruppe migrænikere (omkring 0,01% af befolkningen), som har en meget stærkt arvelig migræne-type. Den kaldes Familiær Hemiplegisk Migræne (FHM), og kendes ved at auraen følges af muskelsvaghed (hemiplegisk betyder ensidige lammelser), og aura, ofte i form af bl.a. taleforstyrrelser. Anfaldene kan vare flere dage. Denne type migræne skyldes et enkelt gen. Men de, som har genet kan leve et langt lev med få anfald, eller med rigtigt mange, og alt derimellem. Vi ved endnu ikke, hvordan denne variation er opstået, hvis det er et enkelt gen, som giver FHM.

Selvom denne gruppe normalt omtales som FHM, er der faktisk 4 ’underarter’ af FHM. To af disse ’underarter’ kan give op til 30% af de ramte migrænikerne coma med feber. En tredje type kan give forbigående blindhed. Forskerne mener, at varianterne måske skyldes et samspil mellem det primære FHM-gen og andre gener. Selvom FHM anses for at være stærkt arvelig, har hver tredje FHM-patient ingen (kendte) slægtninge, som har denne type migræne. Muligvis fordi FHM kan give ganske få anfald i et langt liv, eller flere, og dermed større sandsynlighed for at få diagnosen.

Ion-kanalerne påvirkes af FHM

FHM-patienter i den først beskrevne FHM-type, skyldes en mutation i et gen (CACNA1A), som bl.a. påvirker transporten af Ca+ i nerve-enderne. Der er mange varianter af CACNA1A, og mange af dem har ingen funktion. Men nogle påvirker transporten af Ca+ ind og ud af neuronerne, så de ikke fungerer optimalt. Det kan medføre, at der lettere startes en CSD – den bølge af elektriske signaler, som løber hen over hjernens overflade ved begyndelsen af en aura.

Også K+-kanalerne påvirkes – specielt hvis en patient med FHM også har en mutation, som kaldes TRESK. Den medfører, at neuronerne i trigeminus-gangliet lækker kalium. Det giver ekstra følsomhed i hele trigeminus-nerven med alle dens forgreninger.

CADASIL og FHM

CADASIL (Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy) er en mutation, som nedbryder de glatte muskler i de små blodkar, bl. a. i hjernen. Det giver øget tendens til blodpropper. Patienter, som har denne mutation, har også ofte migræne med aura eller FHM.

Jo, det er en alvorlig kombination. Men, som forskerne, som skrev artiklen, peger på, så er lige netop CADASIL beviset på, at migræne skyldes ’noget i blodkarrene’.

Hvad med comorbidities?

Denne blog bygger på en enkelt artikel, som er fokuseret på arvelighed og migræne. Forskerne har derfor koncentreret sig om at finde mutationer, som oftere end forventet findes hos migrænikere og personer med andre diagnoser. Så de har ledt efter diagnoser, som, ud fra en genetisk analyse, ofte optræder sammen med migræne-generne. Når to diagnoser optræder sammen i større grad end forventet ud fra den generelle befolkning, kaldes det comorbiditet. Det samme ord bruges også om to eller flere diagnoser, som udløses af den samme eksterne faktor.

Figurtekst: Her er et udvalg af de comorbide diagnoser, som blev fundet ud fra scanning af gener hos millionvis af mennesker (figuren er fra den oprindelige artikel).

Der er selvfølgelig en række andre diagnoser, som ud fra den genetiske analyse oftere end forventet optræder sammen med migræne. For mange af dem, er der ikke en umiddelbar forklaring. For andre synes en forklaring at være oplagt – f.eks. at kroniske migrænikere ofte har en depression. Alle langvarige smerter øger risikoen for at udvikle en depression. Uanset genetikken.

Andre diagnose-par som har (eller ikke har) genetiske træk til fælles.

• Migrænikere drikker mindre alkohol og mindre kaffen end resten af befolkningen. Mon ikke de har erfaring for at alkohol udløser migræne? Og instant coffee er en velkendt migrænetrigger.
• Der er ingen sammenhæng mellem migræne og Alzheimers, intelligens eller hjernens størrelse.
• Der er en øget sandsynlighed for at være migræniker, hvis man har søvnproblemer – både søvnproblemer som er genetisk bestemt og dem, som ikke er det. Jo – det kan være frygteligt svært at falde i søvn med migræne…
• Har man genetisk udløst irritabel tyktarm, er der også en øget risiko for migræne.
• Øget Ca+ mængde i blodet følges af øget risiko for migræne. Måske kunne der hænge sammen med CACNA1A, som påvirker Ca+ transporten ind og ud af nervecellerne? (se Ion-kanalerne påvirkes af FHM) ovenfor.
• Børn som forsømmer skolen meget har øget risiko for migræne. Det burde være indlysende, at migrænebørn af og til ikke magter at være i skolen. Migrænebørnene deltager heller ikke i lige så mange fritids-aktiviteter, som børn uden migræne. Så selvom der er genetiske faktorer, om er fælles for børn, som forsømmer skolen, og børn med migræne, er der ikke nødvendigvis en genetisk årsagssammenhæng
• Og endelig, så mener forskerne, at de migrænikere, som har mange mutationer, som kan udløse migræne, også er dem, som får den bedste virkning af denne migrænemedicinerne. De synes at glemme, at medicinens virkning i høj grad afhænger af, om den overhoved optages i kroppen, og om den nedbrydes hurtigt eller langsomt af en lille håndfuld enzymer.

Så det ser lidt ud til at forskerne har ’glemt’ at migræne faktisk er et fysisk handikap. Der er virkelig mange aktiviteter (incl. søvn) som migrænikere undgår eller har det svært med. Og de behøver ikke nødvendigvis at skyldes mere eller mindre tilfældige mutationer.

Artiklen, som denne tekst er bygget på, nævner heller ikke ordet ’hormon’ – selvom kvindelige hormoner måske er den allervigtigste årsag til migræne. Med mindst 180 forskellige mutationer, som er hyppigere end forventet hos migrænikere, vil der – rent statistisk – givetvis være mange andre diagnoser, som optræder som comorbide.

Men ja – jeg er stadig glad for, at nogen har taget fat i problematikken om, hvad migræne egentlig er. Og ja – det er formentlig rimeligt sandsynligt, at der er mange flere mutationer i migrænikernes DNA, som tilsammen afgør, om vi får enkelte migræneanfald i vores levetid, eller om vi reagerer på en lang række triggere (som vi måske heller ikke kender alle sammen).

Annes bøn til verdens migræneforskere

Og til slut en bøn til migræneforskere i hele verden:

Det er vigtigt at studere vores triggere. Når vi forstår, hvad triggerne gør ved vores hjerne, kan vi enten undgå triggeren, eller måske få behandling, som er skræddersyet til den enkelte trigger. Det vil give millioner af migrænikere et bedre liv.

Er det virkelig stærkt solskin, larmende musik, mylder og mange indtryk, dufte, og mange andre interne (f.eks. hormoner) eller eksterne forhold (f.eks. kulde, flimmer og larm), som udløser vores migræne – eller ligger der noget bag, som vi ikke har fået øje på endnu?

Vi savner en hel masse svar…

Forfatterne af den oprindelige artikel er fra Frankrig, Tyskland, Belgien, Tyrkiet og Iran. De arbejder alle på universiteter og oplyser, at de ikke har ”conflicting interests”.