Er dine gener lidt anderledes end gennemsnittet, så bliver du stedbarn, når lægen vælger medicin til dig. Nej – vi taler ikke om hudfarve eller andet, der kan ses uden på. Vi taler om de enzymer, som nedbryder medicinen, så den giver den forventede virkning, og ikke giver alt for mange bivirkninger.
Jeg læser en del kliniske afprøvninger. Det er resultaterne fra de forsøg, der laves med ny medicin, inden medicinen kan godkendes af myndighederne. Der er en lang række af regler for, hvordan forsøgene bør gennemføres. Der skal være en kontrolgruppe, så vi kan se, hvor stor placebovirkningen er, der skal være forsøgspersoner af begge køn, af forskellige aldre, et rimeligt antal forsøgsdeltagere og medicinen skal afprøves i 2 eller flere doser.
Men der mangler en – i mine øjne – meget vigtig variabel. Der er ingen krav om, at medicinen skal afprøves på mennesker, som genetisk varierer mht. aktiviteten af de enzymer, der nedbryder medicinen.
Langt de fleste mediciner nedbrydes af en håndfuld forskellige leverenzymer. De kendes på, at deres navn begynder med bogstaverne CYP, og derefter kommer der en lille stribe tal og bogstaver. CYP3A4 og CYP2D6 er de to enzymer, som nedbryder langt de fleste af vores gængse mediciner. Nogle triptaner nedbrydes desuden af enzymet MAO-A, som nogle måske genkender som det enzym, som også nedbryder tyramin, som kan give fødevaremigræne.
Enzymaktiviteten varierer fra person til person
Her er nogle eksempler på, hvordan enzymaktiviteten af et enkelt enzym kan påvirke vores muligheder for en tilfredsstillende medicinering. Teksten fortsætter under eksemplerne.
Vivi har migræne mange dage om måneden. Hun har prøvet stort set alle former for anfaldsbehandling og forebyggende behandling. Triptanerne (bortset fra Almotriptan) virkede fint.
Men lægen mener, hun bør tage forebyggende behandling. Hun har nu prøvet Propranolol, Amitriptylin og Flunarizin. De gav hende kun bivirkninger.
Forklaringen er, at hendes CYP2D6-enzym arbejder langsomt. Så Propranolol, Amitriptylin, Flunarizin og Naproxen forbliver i kroppen meget længere tid, end forventet.
Det giver store mængder medicin i kroppen, og deraf følgende bivirkninger.
Ca. 7 % af Europas befolkning har dette problem.
https://europepmc.org/article/med/15669884
Carla har også mange migrænedage hver måned. Hun er glad for sine triptaner, og mener ikke hun behøver forebyggende medicin. Dog fik hun ikke gavn af Almotriptan og Eletriptan, da hun prøvede dem.
Men lægen presser på med de forebyggende midler. Carla vil opleve at Metoprolol, Topiramat og Naproxen ikke har nogen virkning. Carla nedbryder nemlig disse mediciner så hurtigt, at de ikke når at give hende en virkning. Hendes CYP3A4 arbejder ultra hurtigt.
https://doi.org/10.1515/dmpt-2016-002
Lise får migræne af chokolade – og mange andre ting hun spiser. Så i perioder har hun mange migrænedage, i andre kun få. Hun har det fint med at tage Sumatriptan, og har også prøvet Rizatriptan og Zolmitriptan. De virkede fint alle tre.
Hun har ikke prøvet nogen forebyggende midler – for det er ikke nødvendigt, når bare hun holder sig fra alkohol og chokolade. Migræne udløst af chokolade tyder på at Lise er en noget langsom udgave af enzymet MAO-A. Det nedbryder tyramin, som er en velkendt migrænetrigger. Det er også MAO-A, som nedbryder Sumatriptan, Rizatriptan, Naratriptan og delvist også Zolmitriptan. Så disse triptaner forbliver (ligesom tyramin fra kosten) lidt længere tid i kroppen end forventet, og hvis hun ikke er belastet af bivirkninger af medicinen, virker triptanerne fint.
Lises MAO-A har en ’intermediate’ aktivitet – dvs. lidt større aktivitet end hos en langsom nedbryder. Det kaldes også at Lise er en nedsat nedbryder af enzymet MAO-A. Ca. en tredjedel af den Europæiske befolkning anses for at have nedsat MAO-aktivitet.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3058761/
Disse eksempler omtaler kun virkningen af et enkelt enzym. Vivi er langsom nedbryder af CYP2D6. Carla er super hurtig nedbryder af CYP 3A4. Og Lise er intermediær (dvs. lidt langsom) nedbryder af MAO-A. Vi går ud fra at deres andre enzymer er som flertallets – dvs. de nedbryder medicinen, som det forventes.
Aktiviteten af enzymerne varierer fra person til person. Som tommelfingerregel er der en lille gruppe, som nedbryder medicinen meget langsomt, og en anden lille gruppe, som nedbryder medicinen super hurtigt, og en stor gruppe som – med mindre variationer – nedbryder medicinen nogenlunde som medicinalfirmaet har forventet. Denne gruppe består af de normale (extensive på engelsk) nedbrydere (flertallet) og de der har en lidt nedsat nedbrydning (intermediate på engelsk). Tilsammen fylder de derfor også mest i resultaterne for afprøvningerne af ny medicin. De to ydergrupper vil stort set ikke få hverken virkning eller bivirkninger (de, som nedbryder medicinen super hurtigt), eller får en voldsom god virkning, men også ganske mange bivirkninger (dem som er lang tid om at nedbryde medicinen).
De to ydergrupper udgør, for de fleste mediciner, et sted omkring 5 og 20% af befolkningen – så de drukner i de gennemsnitsværdier, som er resultaterne af den kliniske afprøvning.
Mellem 5 og 20% af befolkningen får ikke den forventede virkning af de triptaner, de får tilbudt. Det er dem, der omsætter medicinen meget hurtigt eller meget langsomt.
I den virkelige verden, når medicinen er godkendt af myndighederne og markedsføres, bliver de to ydergrupper pludseligt mere synlige. Der er et mindretal, som ikke får den forventede virkning – ganske som det må forventes. Og et andet mindretal, som får alvorlige bivirkninger, men som regel også en super fin virkning. Hvis de altså kan holde bivirkningerne ud. Men der er ikke megen hjælp at hente hos lægen – du er bare uheldig.
Gælder dette nu også for triptanerne?
| Enzymer der nedbryder triptanen | |
| Almotriptan | CYP3A4, CYP2D6 |
| Eletriptan | CYP3A4 |
| Frovatriptan | CYP1A2 |
| Naratriptan | MAO-A |
| Rizatriptan | MAO-A |
| Sumatriptan | MAO-A |
| Zolmitriptan | CYP1A2, MAO-A |
En migræniker, som er langsom nedbryder af MAO-A vil typisk få migræne af at spise noget der indeholder tyramin (f.eks. stærk ost), men vil også få en fin virkning af Naratriptan, Sumatriptan, Rizatriptan og Zolmitriptan, men der vil nok også være nogle bivirkninger. En migræniker, som nedbryder MAO-A hurtigt, vil ikke få virkning af Naratriptan, Rizatriptan og, Sumatriptan og Zolmitriptan, men kan spise meget stærk ost uden at få migræne.
Zolmitriptan nedbrydes af to enzymer (CYP1A2 og MAO-A). Så hvis migrænikeren er langsom nedbryder af MAO-A kan dette i hvert fald delvist kompenseres af enzymet CYP1A2, og der kommer ikke så voldsomme bivirkninger.
Tilsvarende vil en migræniker, som er en langsom nedbryder af CYP3A4, få en fin virkning af Almotriptan og Eletriptan, men med nogle bivirkninger. En migræniker som nedbryder CYP3A4 meget hurtigt, vil derimod ikke få nogen effekt (heller ikke bivirkninger) af disse to triptaner.
Heldigvis er der lidt flere variationsmuligheder end her vist. Hvert enzyms aktivitet bestemmes af mere end et stykke DNA, så oplysningerne her er lidt firkantede. Her er kun omtalt de vigtigste (stærkest virkende) gener, som afgør enzymaktiviteten.
De heldige migrænikere, som tilhører mellemgrupperne (dvs. flertallet af migrænikere) mht. nedbrydning af triptanerne, vil få en rimelig god virkning og begrænsede bivirkninger.
Har medicinalfirmaerne ikke tænkt på mindretallene?
Det kan umuligt have undgået medicinalfirmaernes opmærksomhed, at de to ydergrupper bliver utilfredse med medicinen. Men så længe ingen snakker om problemet, er der vel ikke grund til at investere i at afprøve medicinen i mindre doser (til dem der nedbryder medicinen langsomt) eller måske i større doser end til gennemsnittet (til dem, der nedbryder medicinen hurtigere end gennemsnittet).
Vi ser disse tre klassiske situationer:
- triptanen har ingen virkning (og heller ikke bivirkninger) = hurtig nedbryder, eller
- den virker efter hensigten med milde bivirkninger = mellemgruppen som er flertallet, eller
- den virker sikkert nok fint, men med voldsomme bivirkninger = langsom nedbryder. Men migrænikeren lader gerne den triptan ligge.
Det er ikke tilfredsstillende.
Forebyggende medicin (fra Referenceprogrammet for Hovedpinesygdomme)
Tilsvarende er der nogen, som får fin hjælp af de klassiske forebyggende midler (beta-blokkere, epilepsimedicin eller antidepressiv medicin). De deles også ud til migrænikerne på grundlag af gennemsnits-befolkningens virkninger og bivirkninger.
Specielt for de forebyggende midler må mange migrænikere prøve et antal forskellige mediciner, før de – måske – finder en, som reducerer migrænen. Det giver perioder med unødige bivirkninger og skuffelser. Vi har nu et rimeligt godt kendskab til de gener der styrer aktiviteten af de enzymer, som nedbryder de forebyggende midler.
| Forebyggende medicin mod migræne, nævnt i Referenceprogrammet (2010) | Leverenzymer, der nedbryder medicinen |
| Propranolol | 1A2, 2D6 |
| Metoprolol | 3A4, 2B6, 2C9 |
| Topiramat | 3A4 , 2C19 |
| Amitriptylin | 2C19, 2D6 |
| Flunarizin | 2D6, 2C9, 2B6, 1A1, 1A2, 2A6 |
| Naproxen | 1A2, 2C9, 3A4, 2C19 |
Vi kan ikke ændre vores genetik. Men vi kan få undersøgt, om vi er langsomme eller hurtige nedbrydere af de relevante enzymer. Med den viden kan vi få en egnet medicin i første forsøg, og behøver ikke at prøve os frem i rækken af mediciner.