Der er nu (3. februar 2019) 2 eller 3 forskellige CGRP monoklonale antistoffer ( CGRP monoclonal antibodies på engelsk) på vej mod det danske marked – som sygehusmedicin. Vi kan ikke få en recept på medicinen fra egen læge.
Lad os først se lidt nærmere på hvad CGRP laver i vores krop.
CGRP er et naturligt stof i kroppen
CGRP står for calcitonin gen-relateret peptid. Det er et organisk molekyle, som dannes i kroppen. Ja, faktisk er der to lidt forskellige udgaver, Alfa-CGRP og Beta-CGRP.
Både Alfa- og Beta-CGRP kodes af gener på kromosom 11. Beta-CGRP ligner Alfa-CGRP, bortset fra at der er 3 af de 37 aminosyrer, som er anderledes. De har lidt forskellig funktion i kroppen.
CGRP dannes i nervecellerne, og den måske vigtigste funktion er at udvide blodkar efter behov. CGRP stimulerer dannelsen og frigivelsen af NO fra blodkarrets inderside. NO er det stof, som udløser, at et blodkar udvider sig. CGRP er også involveret i smerteoplevelsen, idet CGRP-molekyler virker som budbringere fra f.eks. områder med inflammation til hjernen. Blokering af CGRP’s funktion kan enten ske ved at blokere de receptorer, som stoffet CGRP binder sig til på nervecellernes synapser, eller ved at sætte molekyler fast på CGRP-molekylerne, så de ikke længere passer ind i receptorerne på synapserne. Begge dele gør, at receptoren ikke kan modtage CGRP-molekylet, og det reducerer derfor en lang række fysiologiske processer i kroppen.
Ikke alle reagerer på CGRP injektioner
En dansk undersøgelse viste, at 2 ud af 3 forsøgsdeltagere udviklede et migræne-anfald, efter at de fik en injektion med CGRP. Det har bl.a. ført til, at forskerne mener, at blokering af CGRP nok vil kunne bruges som middel mod migræne. Der er, så vidt vides, endnu ikke en forklaring på, hvorfor hver tredje forsøgsdeltager ikke fik migræne af en dosis CGRP.
CGRP’s funktioner
Der er stadig en del usikkerhed om, hvad CGRP faktisk gør mht. smerter (f.eks. migrænesmerter). Men der er en række modeller, som måske kan belyse CGRP’s opgaver. Det er modeller, og de er kun delvist eftervist gennem forsøg, så vi ved ikke med sikkerhed om de svarer til virkeligheden.
- model. Blokering af CGRP hæmmer smerteopfattelsen. Smerterne kan f.eks. stamme fra inflammation eller nerveskader.
- model. Blokering af CGRP hæmmer smerter fra inflammation. Denne model støttes af at injektion med CGRP antistoffer (som de nye migrænemediciner) reducerer smerteopfattelsen fra kunstigt fremkaldte inflammationer.
- model. CGRP øger graden af smertefølsomhed, f.eks. som det opleves ved allodynia.
Måske er der et grand af sandhed i alle tre modeller – måske er der endnu flere modeller, som også passer til, hvad CGRP faktisk gør i kroppen.
CGRP er koncentreret i visse organer
Men noget ved vi med nogenlunde sikkerhed. CGRP-molekyler findes i ekstra store mængder i en række organer, og synes at have en vigtig funktion i kroppens generelle funktion (se figuren nedenfor; den er fra en artikel af bl.a. danske forskere).
Marie Deen m.fl. The Journal of Headache and Pain 18(1):96
CGRP er involveret i stofskiftet. Mekanismen er endnu ikke helt kendt, men der fokuseres på, at der er ekstra meget CGRP i dele af hypofysen, som regulerer stofskiftet.
Som nævnt ovenfor påvirker CGRP blodkarrenes diameter. Tilførsel af CGRP udvider blodkar, så så der kan komme migræne. Logikken er så, at en blokering af CGRP vil reducere migrænen. Det er endnu usikkert, hvordan en blokering af CGRP påvirker kredsløbet generelt. Men det kan frygtes, at de nye CGRP-mediciner ikke helt er den drømmemedicin, som migrænikere med hjerte- eller kredsløbsforstyrrelser har håbet på.
Dette hænger samtidig fint sammen med, at der er mere CGRP i områder med en inflammation – dvs. områder, hvor vævet bliver rødt og ømt, fordi de små blodkar udvides af CGRP, så der kommer rigeligt med blod og ilt til området, og inflammationen kan slås ned.
Fordøjelsessystemets bevægelser (peristaltikken) styres af CGRP. Hvis CGRP blokeres, reduceres de peristaltiske bevægelser, og der kan bl.a. komme forstoppelse. Det er den hyppigst rapporterede bivirkning i USA. Se mere om fordøjelsen nedenfor.
CGRP er også med til at hele sår. Mon det så er godt at have den nye medicin i kroppen, hvis man skal opereres? Næppe. Men man kan jo ikke altid forudse en operation, så man kan stoppe med medicinen i god tid inden operationsdagen.
Så der er mange ubekendte forbundet med brugen af denne medicin.
CGRP blokering har lang levetid i kroppen
Den medicin, der nu forventes på de danske marked, har en halveringstid i kroppen på omkring 1 måned. Dvs. at den dosis, man får indsprøjtet (som eksempel) d. 1. januar, er halveret efter en måned, dvs. 1. februar. På dette tidspunkt giver man næste injektion. 2. februar er der derfor en hel dosis + halvdelen af januar-injektionen i kroppen, dvs. 150% af den første dosis. 1 marts, efter den 3 injektion, er der 1 hel ny dosis + ½ dosis fra 1. februar + 1/4 dosis fra 1. januar – dvs. 175% af en dosis i kroppen. Efter 4 måneder med 70 mg injektion hver d. 1 i måneden er der 131 mg medicin i kroppen efter den 4 injektion, dvs. næsten det dobbelte af den anvendte dosis (se figuren).
Den lange halveringstid i kroppen betyder, at det tager lang tid inden medicinen er helt ude af kroppen igen. 2 måneder efter den seneste injektion er der ca. en halv dosis tilbage i kroppen. Skulle man få en allergisk reaktion, skal der derfor reageres hurtigt, så reaktionen nedsættes hurtigst muligt.
Bivirkninger
Vi ved endnu ikke ret meget om hvor længe bivirkninger som f.eks. forstoppelse (pga. nedsat peristaltik) eller allergiske reaktioner vil vare. Men migrænikere, som har fået injektion med Erenumab og følgende forstoppelse, har ikke haft det godt. Andre alvorlige bivirkninger, som de amerikanske migrænikere omtaler, er ondt i led og muskler, lammelser, hårtab, synsforstyrrelser (uklart syn), hjertet hamrer, angst, og meget mere.
Hvilke bivirkninger har du haft?
Der er en amerikansk blog med mange indlæg om bivirkninger her, (dette site ser d. 15. marts 2019 ud til at være fjernet fra internettet) og en lidt mere oversigtlig, men svær at klikke sig frem til, opgørelse fra FDA her. Topscoreren er helt klart forstoppelse. Det passer fint med at man får nedsat peristaltik, hvis man blokerer CGRP.
Hvad skal vi så tro?
Der er rigtigt store penge i de nye mediciner. Foromtalerne har været super positive – ja langt mere positive end de kliniske afprøvninger kan understøtte, og omhyggeligt formulerede, så den hurtige læser ikke lægger mærke til, at der ikke står noget konkret.
Nu viser virkeligheden sig måske at være en anelse anderledes end forhåbningerne.
Vi kan kun krydse fingre for at det ikke går helt galt.